Risicofactoren serosa

Het onderzoek van Brinks is grotendeels fundamenteel en richt zich op de etiologie van serosa. “Met kennis van de ontstaanswijze van de ziekte kan gerichte behandeling worden ontwikkeld. Bij serosa weten we nog niet goed waardoor de ziekte wordt veroorzaakt. Met dit onderzoek is zeker nog niet alles opgehelderd, maar zijn we wel een stapje verder gekomen.” Brinks legt uit dat oogartsen Camiel Boon en Elon van Dijk en onderzoeker Onno Meijer al onderzoek gestart waren naar de risicofactoren voor serosa waar hij op kon inhaken. “Er blijken twee opvallende risicofactoren voor serosa te zijn. Zo is bijna 80-90% van de patiënten man én zijn corticosteroïden een sterke risicofactor voor de ziekte. Ze kunnen serosa uitlokken, soms zelfs al binnen een paar dagen na blootstelling onafhankelijk van dosering of toedieningsvorm. Uit eerdere studies is gebleken dat ongeveer 40% van de patiënten blootstelling heeft gehad aan corticosteroïden, maar het is lastig vast te stellen hoe dit precies verband houdt met het ontstaan van serosa. Wat die gedachte sterkt, is het feit dat zich bij patiënten met het syndroom van Cushing – waarbij er te veel cortisol door de bijnier wordt geproduceerd – ook vaak serosa-achtige afwijkingen voordoen.”

Uniek onderzoek

“Serosa is een aandoening van het vaatvlies van het oog, de choroidea. In het LUMC hebben we daarvoor een uniek onderzoeksmodel”, aldus Brinks. “Als we binnen 24 uur na overlijden de beschikking hebben over de ogen van een donor, dan is het mogelijk daar nog levende cellen uit te isoleren. Wij kweken specifiek de bloedvatcellen (endotheelcellen) uit de choroidea van het oog. Die zijn nodig voor mijn onderzoek, omdat het een celtype is dat de bloedvatpermeabiliteit en -integriteit bewaakt. Functioneert het endotheel niet goed, dan treedt er lekkage van de choroidea op. Dat is precies wat er gebeurt bij serosa. Wij vermoeden dat de lekkage wordt uitgelokt door corticosteroïden. In het lab voegen we een flinke hoeveelheid corticosteroïden toe aan de endotheelcellen en kijken wat er met de barrièrefunctie gebeurt.” Het leuke van dit onderzoek, vindt Brinks, is dat er bestudeerd wordt wat er op moleculair niveau plaatsvindt. “Dus dat betreft veranderingen in DNA, RNA en in eiwitten bij toediening van corticosteroïden. Uniek is dat we dit voor het hele genoom voor het eerst in kaart hebben gebracht. Inmiddels weten we dat bij de blootstelling aan corticosteroïden van de bloedvatcellen in het oog zo’n 150 genen actief gereguleerd worden. Dit is bij 10 anonieme individuen gedaan: 5 mannen en 5 vrouwen. Daarbij bleken er niet zozeer verschillen tussen mannen en vrouwen te zijn, maar wel veel variatie tussen individuen. Iedereen reageert dus op een unieke manier op corticosteroïden. Misschien ligt hierin wel het antwoord verborgen waarom sommige individuen zo kwetsbaar zijn voor corticosteroïden en deze ernstige vaak chronische oogaandoening ontwikkelen”.

Verder stamcelonderzoek

Dit onderzoek roept allerlei interessante vragen op, aldus Brinks. “Waarom krijgt iemand na blootstelling aan corticosteroïden wel een ziekte in het oog maar geen vochtophoping elders in het lichaam? Overal bevinden zich immers bloedvaten en endotheel. Is er wellicht anatomisch gezien iets wat uniek is aan het oog, of moet het antwoord worden gezocht in het gegeven dat de bloedvaten van het oog op moleculair niveau anders zijn?” Zijn onderzoek krijgt dan ook een vervolg waarbij stamcellen worden gebruikt. Brinks legt uit waarom hiervoor is gekozen: “De meeste mensen die ooit aan corticosteroïden zijn blootgesteld, zullen nooit serosa krijgen. In mijn onderzoek is gebruik gemaakt van anonieme oogdonoren, we kijken dan dus hoogstwaarschijnlijk niet naar serosapatiënten maar naar de ‘normale’ respons op corticosteroïden. Tegelijkertijd is dat ook het dilemma waar we tegenaan lopen; werken met materiaal van serosapatiënten is vrijwel onmogelijk. Wat wél kan is stamcelonderzoek. Het LUMC is een expertisecentrum voor serosa; veel van onze serosapatiënten hebben ooit bloed afgestaan voor wetenschappelijk onderzoek, hier kunnen stamcellen uit gewonnen worden. Wij hebben heel specifiek geselecteerd op die patiënten die serosa ontwikkelden na blootstelling aan corticosteroïden.

Heb je die stamcellen eenmaal, dan kun je naar elk celtype differentiëren waaronder bloedvatcellen. De onderzoeker die nu in het LUMC aan dit onderzoek werkt heeft stamcellijnen van serosapatiënten ter beschikking die al naar bloedvatcellen zijn gekweekt. Die worden met corticosteroïden behandeld waarna er RNA sequencing plaatsvindt.” Daarmee hopen we echte verschillen te kunnen zien tussen individuen met en zonder serosa.”

Persoonlijke drijfveren

Wat Brinks zo leuk vindt aan zijn onderzoek is het kunnen verklaren van een ziektebeeld op cel- en moleculair niveau. “Ik kwam in een traject terecht met zowel biomedische wetenschappen als geneeskunde en zo heb ik tijdens mijn geneeskunde opleiding twee keer een half jaar labonderzoek gedaan. Daar raakte ik echt gemotiveerd voor een promotietraject, maar wilde wel hands-on in het lab iets doen. Dit is een zeer uniek promotieonderzoek in de zin dat er donoren bij betrokken waren en ik alles zelf heb gedaan. Van het uitnemen van de ogen tot het opkweken van de cellen. Dat onderzoek duurde 4 jaar en vervolgens had ik als AIOS oogheelkunde veel minder tijd voor mijn onderzoek. Het eerste jaar helemaal niet en nu, in het 2de jaar, heb ik meer gelegenheid gehad om mijn proefschrift af te ronden. In de toekomst zal ik zeker betrokken zijn bij nieuwe promovendi en zou ik het leuk vinden om masterstudenten te begeleiden. Hopelijk hou ik het onderzoek rollende en kan ik niet alleen een bijdrage leveren aan het ontwikkelen van een behandeling voor serosapatiënten die niet op andere therapieën reageren, maar ook aan het dichter bij elkaar brengen van de onderzoeks- en klinische kant. Serosa is bij uitstek een ziektebeeld waar dit mooi samen komt. We kijken naar beeldvorming maar doen tegelijkertijd ook genetisch en basaal onderzoek. Vervolgens moet daar over en weer over gecommuniceerd worden. En dat is precies wat we met dit onderzoek doen.”